撰文
十一月
筛选超大的化学库对于寻找配体相当有利，DNA编码以及虚拟文库（Virtuallibraries）的出现为配体的发现以及优化提供了来源。虚拟文库中存在超过个亿个易于获取的分子。这些虚拟文库有助于发现适合受体位点、低使用浓度高亲和效力的小分子。五羟色胺受体5-HT2AR由于在治疗精神级疾病比如精神分裂症、抑郁症以及焦虑症方面的作用，成为了人们非常感兴趣的靶点。但是针对5-HT2AR的配体开发以及化学探针的研究进展较缓慢，因为需要高特异性以及对信号传导的功能选择性，这些特征使5-HT2AR成为一个有治疗价值但具有挑战性的靶点。
近日，美国耶鲁大学JonathanA.Ellman研究组、北卡莱罗纳大学BryanL.Roth研究组、加州大学旧金山分校BrianK.Shoichet研究组、斯坦福大学GeorgiosSkiniotis研究组、加州大学旧金山分校JohnJ.Irwin研究组以及杜克大学WilliamC.Wetsel研究组合作在Nature上发表了文章Bespokelibrarydockingfor5-HT2Areceptoragonistswithantidepressantactivity，通过对一个超过万小分子配体虚拟文库的筛选，初步合成并测试了17个分子，基于结构优化找到了5-HT2AR激动剂(R)-69和(R)-70。与经典的5-HT2AR激动剂相比，两种药物都没有迷幻活性，而且在小鼠模型中，两种药物都具有强大的抗抑郁活性，并且在低至四十分之一剂量的情况下，与氟西汀等抗抑郁药物具有相同的疗效。
为了对可能的5-HT2AR配体进行筛选，作者们希望建立一个围绕特定支架和反应的大型文库。虚拟文库中作者们输入了广泛的官能团。为了对简化文库的合成和分析，作者们所涉及的虚拟文库中只包括非手性以及单异构体。初步的虚拟文库包含43亿个化合物。为了最大限度地提高命中的可能性，作者们将分子质量进行限制，最终确定了包含万分子的初始虚拟库。
图15-HT2AR激动剂虚拟文库筛选工作流程
从该虚拟文库中作者们得到了一些可能的靶向分子，进一步地通过基于结构的优化步骤，得到了17种针对5-HT2AR的高亲和小分子。根据钙通量测量，作者们发现了5-HT2AR的强激动剂(R)-69和(R)-70，半最大有效浓度值分别为41nM和nM。进一步地，作者们对5-HT2AR激动剂小分子的选择性进行评估，发现(R)-69和(R)-70相较于对5-HT2BR以及5-HT2CR来说，对于5-HT2AR具有更高的选择性。
随后，作者们希望对(R)-69和(R)-70的效力和选择性在生物体内的活性进行检测，想知道5-HT2AR的激动剂药物能否发挥抗抑郁抗焦虑的作用。首先，令人鼓舞的是，(R)-69和(R)-70在小鼠药代动力学研究中都具有显著的脑通透性，有利于对其在大脑中作用进行研究。其次，作者们发现(R)-69和(R)-70的使用不会造成运动刺激活动的缺失。
为了测试(R)-69和(R)-70在小鼠抑郁类似行为和学习无助模型中的影响，作者们使用了囊泡单胺转运蛋白杂合VMAT2杂合子突变小鼠，与野生型对照相比这些小鼠表现出在开阔环境中的运动迟缓、对蔗糖溶液缺乏的快感、习得性无助增强以及应激诱导的血清皮质酮水平增加。在强迫游泳以及悬挂测试中，静止时间增加。在给药后对(R)-69和(R)-70以及其他几种药物的检测，发现(R)-69和(R)-70都具有超过24小时的抗抑郁活性。
总的来说，作者们通过建立大规模的虚拟文库对5-HT2AR激动剂进行筛选，进一步结合基于结构的优化合成了小分子激动剂药物，其中(R)-69和(R)-70具有低使用浓度、高亲和性的特征。这些新的激动剂有利的物理特性赋予了高脑通透性，值得注意的是，与经典的5-HT2AR激动剂相比，两种药物都致幻性等副作用，而且在小鼠模型中两种药物都表现出了强大的抗抑郁活性。未来，定制虚拟文库将大大扩展小分子药物开发的前景。
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